De l’armoise annuelle à la dihydroartémisinine

De la plante au médicament est l'histoire d'un lien qui relie le végétal à l’être humain, l’herboriste au médecin, le savoir traditionnel à la science, la chimie des plantes à celle des hommes.

La DHA : dernier recours contre le paludisme
Le paludisme
Chaque année, on recense plus de 200 millions de cas de paludisme dans le monde et plus de 400 000 décès. Cette maladie infectieuse est causée par un parasite appelé Plasmodium qui se transmet d’une personne infectée à une autre par l’intermédiaire d’une piqûre de moustique. Il existe cinq espèces de plasmodium: P. falciparum présent sur tous les continents sauf l’Europe, P. vivax en Asie, en Amérique latine et dans une partie de l’Afrique, P. ovale en Afrique de l’Ouest et dans quelques pays d’Asie du Sud-Est, P. malariae sur tous les continents et P. knowlesi en Malaisie, qui infecte les singes et peut se transmettre à l’homme. Les formes les plus dangereuses de la maladie sont les infections par Plasmodium falciparum, responsable de plus de 50 % des cas de malaria et d’environ 90 % des décès, et celles par Plasmodium vivax.
La dihydroartémisinine (DHA) et ses deux analogues, l’artéméther et l’artésunate, sont des molécules semi-artificielles découvertes dans les années 80, en Chine. Ces médicaments obtenus par transformation de l’artémisinine, un composé naturel d’origine végétale, sont devenus les dernières armes de la pharmacopée mondiale contre le paludisme depuis que certaines souches des parasites responsables de la maladie ont développé une résistance aux traitements traditionnels.
Dans le but de préserver l’efficacité de ces médicaments, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande de limiter l’utilisation de l’artésunate sous forme injectable aux formes sévères de paludisme; c'est-à-dire celles qui s’accompagnent de symptômes graves et qui peuvent entrainer des lésions aux organes. L’OMS recommande également d’utiliser une thérapie combinée à base d’artémisinine (TCA) – Artemisinin-based Combination Therapy (ACT) - contre les "formes simples" de paludisme dans les pays où des résistances aux traitements classiques ont été observées.
La TCA consiste à associer un des dérivés de l’artémisinine (artésunate, artéméther ou dihydroartémisine) avec un antipaludéen agissant selon un autre mécanisme d’action, dans le but d’accroître l’efficacité du dérivé et de limiter ainsi le risque d'apparition d’une résistance.
La redécouverte de l’armoise
L’histoire de la dihydroartémisinine commence pendant la guerre du Vietnam, qui a opposé les forces communistes du Nord-Vietnam aux forces anticommunistes soutenant le Sud-Vietnam, de 1955 à 1975. 726 000 soldats sont tués au cours du conflit, dont 282 000 dans les rangs des américains et de leurs alliés. Les combats sont la principale cause des décès, mais ils n’en sont pas la seule; il faut aussi compter avec le paludisme.
La maladie fait des ravages parmi les soldats nord-vietnamiens qui s’embusquent dans des tunnels boueux propices à la prolifération des moustiques et qui ne disposent d’aucun traitement efficace contre les formes résistantes du paludisme, qui sont de plus en plus fréquentes. Du côté américain, les troupes bénéficient de la méfloquine, un antipaludéen de synthèse nouvellement développé par l’armée pour traiter le paludisme résistant à la chloroquine. Au cours de l’année 1967, la situation devient si préoccupante pour les troupes communistes que le gouvernement nord-vietnamien demande l’aide de son allié chinois. La Chine répond alors en lançant, le 23 mai 1967, un vaste programme de recherche pour découvrir de nouveaux antipaludéens. Ce programme top secret, appelé le projet 523 (pour le 23 mai), va mobiliser plus de 500 scientifiques militaires et civils d’une soixantaine de laboratoires à travers la Chine. Les médecins, chimistes, pharmacologues et autres spécialistes engagés dans le projet se fixent deux axes de recherche : d'une part, développer des antipaludéens de synthèse plus efficaces et, d'autre part, fouiller les anciens traités médicaux et les traditions populaires afin d'en exhumer un remède efficace.
L’armoise annuelle
L’armoise annuelle (Artemisia annua), aussi appelée absinthe chinoise, est une plante herbacée annuelle originaire des régions tempérées de l’Asie qui a été introduite et s’est naturalisée en Europe, en Afrique, en Amérique du Nord et en Amérique Latine. La plante est cultivée pour approvisionner l’industrie pharmaceutique en artémisinine, un composé aux propriétés antipaludéennes que l’on trouve dans les feuilles à des concentrations comprises entre 0,01 et 1,5 % du poids de matière sèche.
Outre l’Armoise annuelle, le genre Artemisia compte entre 200 et 400 espèces dont plusieurs sont utilisées par l’être humain pour leur vertu aromatique ou médicinale. C’est notamment le cas de l’aurone (Artemisia abrotanum), de l’estragon (Artemisia dracunculus) et du yomogi (Artemisia princeps) utilisés comme condiments, de l’armoise commune (Artemisia vulgaris), de l’absinthe (Artemisia absinthium), de l’armoise romaine (Artemisia pontica), du génépi blanc (Artemisia umbelliformis) et du génépi noir (Artemisia genepi) qui entrent dans la composition de boissons alcoolisées (Absinthe, Vermouth, liqueur de genepi), de l’armoise arborescente (Artemisia arborescens) servie en thé avec la menthe en Afrique du Nord, et du semen contra (Artemisia cina) longtemps utilisé comme vermifuge.
Oceancetaceen - Alice Chodura [CC BY-SA 3.0], via Wikimedia Commons
À l’Institut Materia Medica de l’Académie chinoise des sciences médicales de Pékin, la mission de la phytochimiste Youyou Tu et de son équipe est d'identifier une nouvelle molécule antipaludéenne à partir des remèdes traditionnels. Pour ce faire, les chercheurs passent en revue plus de 2000 préparations pour en retenir finalement 640 susceptibles d’avoir un effet. Ils sélectionnent ensuite une dizaine de plantes parmi les plus fréquemment citées, à partir desquelles ils élaborent 380 extraits qui sont ensuite testés sur des rongeurs atteints d’une forme spécifique de paludisme.
En 1971, un extrait d’Armoise annuelle (Qinghao) obtenu en faisant bouillir la plante séchée dans l’éthanol donne des résultats encourageants. Après l’avoir administrée aux rongeurs, les chercheurs observent une inhibition de 60 à 80 % de la croissance du parasite. Malheureusement, ce premier résultat ne peut pas être reproduit et l’inhibition mesurée au cours des essais suivants ne dépasse pas 40 % dans le meilleur des cas. Plusieurs hypothèses sont alors avancées pour expliquer ces variations et tenter d’y remédier : l’origine géographique des échantillons, la saison de la récolte et la partie de la plante utilisée.
C’est en relisant le Traité des prescriptions pour les traitements d'urgence, écrit 1700 ans auparavant par le médecin Ge Hong (283-343 de notre ère), que la professeur Tu va trouver la solution. Dans son traité, Ge Hong recommande de prendre une poignée de feuilles fraîches, de la plonger dans 2 sheng d’eau (0,4 litre), d’exprimer ensuite le macérat pour recueillir le jus et de boire ce jus dans son intégralité. Youyou Tu comprend alors que la température d’extraction est trop élevée et dénature le principe actif. Elle décide alors de remplacer l’éthanol par l’éther; ce qui lui permet d’abaisser la température d’extraction. En décembre 1971, elle obtient un extrait stable ayant un taux d'efficacité de 95 à 100 % sur les singes. Après avoir vérifier l'absence de toxicité en testant l’extrait sur elle-même, les premiers essais sur des malades sont réalisés en août 1972 et donnent un taux de guérison de 90 %.

L’artémisinine et ses dérivés
Omondi [CC BY-SA 3.0], via Wikimedia Commons
En 1973, quelques mois après que la professeure Tu ait rendu public ses travaux, deux équipes du projet 523, l’une dirigée par Zeyuan Luo de l’Institut de recherche du médicament du Yunnan, l’autre dirigée par Zhangxing Wei de l’Institut de médecine traditionnelle chinoise de Shandong, parviennent à purifier le principe actif de l’extrait qu’ils identifient comme étant l’artémisinine. Entre-temps, l’équipe de la professeure Tu, cherchant elle aussi à identifier le principe actif, synthétise la dihydroartémisinine qui va s’avérer encore plus efficace que le composé naturel.
Dans les années suivantes, de nombreuses recherches sont menées par la Chine dans le but d’améliorer l’efficacité de ce nouvel antipaludéen et son procédé de fabrication. En 1987, ces recherches débouchent sur la découverte de l’artésunate et de l’artéméther, des molécules solubles dans l’eau plus faciles à administrer aux patients et ayant une meilleure biodisponibilité.
Dès le début des années 80, la politique d’ouverture de la Chine au reste du monde permet à l’Occident d’avoir vent des progrès de la Chine en matière de lutte contre le paludisme. Toutefois, il faut attendre les années 90 pour que le succès du traitement par l’artémisinine et ses dérivés attirent l’attention de l’industrie pharmaceutique, poussée par la nécessité de trouver des solutions au problème de plus en pus criant de la résistance aux traitements classiques.
Dans les années 2000-2001, une thérapie combinée utilisant l’association artéméther-luméfantrine est testée pour la première fois à grande échelle dans le contexte d’une épidémie de paludisme sévissant en Afrique du Sud. Le succès est tel – une réduction de 87,5 % de la mortalité par rapport à la saison précédente - que l’Organisation mondiale de la santé déclare que l’artémisinine est « le plus grand espoir mondial contre le paludisme ». Des accords sont alors passés avec l’industrie pharmaceutique pour lancer une production massive et à faible coût du médicament. Depuis, d’autres thérapies combinées utilisant des dérivés de l’artémisinine ont été développées. En 2013, le prix Nobel de médecine a été attribué à la professeure YouYou Tu pour son rôle clé dans la découverte de l’artémisinine.
La résistance aux médicaments
Chez les êtres vivants, de la bactérie à l’être humain, des processus affectant l'ADN  (mutation ponctuelle, échange de brin d’ADN entre chromosome, conjugaison bactérienne) font en sorte que l'ADN d’un individu n'est pas uniquement le résultat de la combinaison des ADN de ses parents. Celui-ci peut donc acquérir un caractère différent de ceux transmis par son ou ses parents, qu’il peut ensuite transmettre à ses descendants. Ce phénomène, appelé le brassage génétique ou la recombinaison génétique est un facteur de l’évolution, car il permet l’adaptation des êtres vivants au changement de leur milieu, ainsi que l’émergence de nouvelles espèces.
La probabilité de l’apparition d’un nouveau caractère augmente avec le nombre des descendants et la vitesse de succession des générations. En ce qui concerne les bactéries, leur vitesse de multiplication leur confèrent une grande capacité d’adaptation, notamment aux antibiotiques par l'intermédiaire de gènes dits « de résistance », qui peuvent muter et que les bactéries peuvent s'échanger. Pour limiter l’apparition de ces résistances, il est important d’utiliser un médicament adapté (qui élimine rapidement le pathogène) et de respecter la posologie (dose et durée du traitement). Un traitement trop bref peut entrainer une récidive et favoriser des pathogènes résistants contre lesquels il n’existe peut-être pas de solutiion

Sources
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