Du perce-neige à la galantamine

Galantamine
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La galantamine, ou galanthamine, est un alcaloïde produit par les plantes de la famille des Amaryllidacées comme les perce-neiges (Galanthus spp), les nivéoles (Leucojum spp) et les narcisses (Narcissus spp). Elle est prescrite depuis le début des années 2000 sous le nom commercial de Remimyl® ou de Razadyne® pour tenter de ralentir le déclin cognitif causé par la maladie d’Alzheimer.  

Le médicament n’est pas nouveau puisqu’il était déjà utilisé dans les années 60 à 80 sous le nom de Nivalin®, essentiellement dans les pays d’Europe de l’Est, en Allemagne, en Italie et en France, pour traiter des neuropathies et des paralysies musculaires, comme les séquelles de la poliomyélite. On l’utilisait également pour inverser les blocages neuro-musculaires causés par les anesthésies et pour accélérer le réveil.

La galantamine agit au niveau des jonctions entre les neurones du système nerveux central (cerveau) ainsi qu'au niveau du système nerveux périphérique (jonctions entre les neurones et leurs organes effecteurs: coeur, estomac, intestins, etc.)

L’acétylcholinestérase est une enzyme présente dans la fente synaptique, cet espace entre la terminaison nerveuse qui transmet le message et la cellule qui le reçoit (nerf, muscle ou autres). 

La transmission de ce message se fait par l’intermédiaire de messagers chimiques, appelés neurotransmetteurs (dopamine, sérotonine, adrénaline, acétylcholine, etc.), qui sont largués dans la fente synaptique par le neurone transmetteur et qui vont ensuite se fixer sur des récepteurs à la surface de la cellule qui reçoit le message. 

Pour que la transmission continue à se faire entre les deux cellules, il faut nettoyer et recycler en permanence les neurotransmetteurs présents dans la fente synaptique; ce qui est fait par des enzymes. L’acétylcholinestérase est l’une de ces enzymes chargée de recycler l’acétylcholine.

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L’idée d’appliquer la galantamine à la maladie d’Alzheimer s’est imposée lorsqu’il a été montré, vers le milieu des années 80, que les patients atteints de la maladie souffraient d’un déficit en acétylcholine. Ainsi, en inhibant l’enzyme responsable de la dégradation de l’acétylcholine, on espérait augmenter la quantité du neurotransmetteur dans la fente synaptique et par conséquent ses effets. Les premiers essais cliniques furent donc entrepris au début des années 90, et se montrèrent suffisamment concluants pour que le médicament soit approuvé et utilisé quelques années plus tard.

La découverte de la galantamine et la mise en évidence de ses propriétés pharmacologiques datent de la fin des années 40 début des années 50 et sont le fait de chercheurs russes et bulgares. Toutefois, les circonstances de la découverte restent nébuleuses. L'histoire veut qu'elle ait été inspirée par la médecine populaire locale. Ainsi, une première version raconte qu'un chercheur bulgare, ou russe, ait assisté dans un petit village des monts Oural, ou du Caucase, à la guérison d’un enfant paralysé par la poliomyélite après avoir bu une décoction de perce-neige. Une autre prétend qu’il aurait remarqué que les paysans de la région se frottaient le front avec des feuilles de perce-neige pour soulager des « douleurs nerveuses ». 

Pourtant, rien dans les premières publications scientifiques ne semble faire allusion à ces observations. de terrain. Par ailleurs, si usage traditionnel il y a, il s'agit d’un usage extrêmement localisé et realtivement confidentiel puisqu’on ne trouve aucune allusion aux vertus thérapeutiques du perce-neige ou de plantes apparentées dans les anciens grands traités de médecine. Par ailleurs, les seuls références ethnobotniques modernes sur l’utilisation du perce-neige par des populations d’Europe de l’Est, notamment de Roumanie, d’Ukraine et des Balkans, pour soigner les paralysies ou prévenir les pertes de mémoire, sont généralement postérieures à la découverte de la galantamine.

Quoi qu’il en soit, les chercheurs russes N.F. Proskurina et L.Y. Areshknina sont officiellement les premiers à avoir publié en 1947 leur identification du constituant principal d’un mélange d’alcaloïdes qu’ils nommèrent galanthamine en référence au nom scientifique du Perce-neige de Voronov (Galanthus woronowii) à partir duquel ils l’avaient extrait.

Le perce-neige géant (Galanthus elsewii) est l'une des 20 espèces de perce-neiges originaires d'Eurasie. Ce sont des plantes toxiques qui provoquent, entre autres, des vomissements.   
Par la suite, en 1955, le pharmacologue bulgare D. Paskov identifia la galanthamine dans le narcisse (Narcissus spp) et dans le perce-neige (Galanthus nivalis) et, quelques années plus tard, elle fut également découverte dans la nivéole d’été (Leucojum aestivum).

Pendant longtemps, la seule source de galantamine fut l’extraction à partir de plantes sauvages. Sa teneur dans la plante (0,1%: 0,1 g pour 100 g de matière sèche) et la disponibilité de la matière première en faisaient un produit rare et cher (dans les années 90, le prix d'un kilogramme de plantes se situait entre 40000 et 50000 $ US). Aujourd’hui encore, une partie de la galantamine est obtenue par extraction, principalement à partir des narcisses et des nivéoles. La récolte des perce-neiges est quant à elle réglementée afin de protéger les espèces dorénavant menacées dans leur habitat naturel (en particulier dans les balkans qui sont la principale source d’approvisionnement). L'autre partie est produite synthétiquement depuis que la compagnie autrichienne Sanochemia Pharmazeutika a mis au point le premier procédé de synthèse complète de la galantamine.

Pour en savoir plus:

Heinrich, M. (2010). Galanthamine from Galanthus and Other Amaryllidaceae ? Chemistry and Biology Based on Traditional Use. The Alkaloids: Chemistry and Biology, 68(10), 157–165. 
Wikipedia. (2019). Galantamine. Wikipedia, 1–11. 
Heinrich, M., & Teoh, H. L. (2004). Galanthamine from snowdrop - The development of a modern drug against Alzheimer’s disease from local Caucasian knowledge. Journal of Ethnopharmacology, 92(2–3), 147–162.
Howes, M. J. R., Perry, N. S. L., & Houghton, P. J. (2003). Plants with traditional uses and activities, relevant to the management of Alzheimer’s disease and other cognitive disorders. Phytotherapy Research, 17(1), 1–18. 
Lee, M. R. (1999). The Snowdrop (Galanthus nivalis): From Odysseus to Alzheimer. Proc R Coll Physicians Edinb, 29, 349–352.
Plaitakis, A., & Duvoisin, R. C. (1983). Homer’s moly identified as Galanthus nivalis L.: Physiologic antidote to stramonium poisoning. Clinical Neuropharmacology, 6(1), 1–5. 
Rainer, M. (1997). Galanthamine in Alzheimer’s disease. A new alternative to tacrine? CNS Drugs, 7(2), 89–97. 
Russo, P., Frustaci, A., Del Bufalo, A., Fini, M., & Cesario, A. (2013). From Traditional European Medicine to Discovery of New Drug Candidates for the Treatment of Dementia and Alzheimer's Disease: Acetylcholinesterase Inhibitors. Current Medicinal Chemistry, 20(8), 976–983.
Shu, Y. Z. (1998). Recent natural products based drug development: A pharmaceutical industry perspective. Journal of Natural Products, 61(8), 1053–1071. 

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